Όταν η Moderna και η Merck ανακοίνωσαν στις 19 Αυγούστου ότι η πειραματική τους θεραπεία mRNA για τον καρκίνο είχε επιτύχει κατά τη διαδικασία μιας σημαντικής δοκιμής Φάσης 3 όσον αφορά το μελάνωμα, η διεθνής ανταπόκριση ήταν άμεση.
Από την Maryanne Demasi, Ph.D./The Defender
Οι εταιρείες το χαρακτήρισαν «ορόσημο», δηλαδή την πρώτη επιτυχημένη δοκιμή τελικού σταδίου μιας θεραπείας που βασίζεται σε mRNA για τον καρκίνο. Τα ρεπορτάζ προανήγγειλαν μια σημαντική ανακάλυψη. Ο Elon Musk δήλωσε ακόμη και ότι «το συνθετικό RNA θα θεραπεύσει πολλές ασθένειες».
Οι επενδυτές ήταν εξίσου ενθουσιασμένοι. Οι χρηματιστηριακές αξίες της Moderna και της Merck αυξήθηκαν, προσθέτοντας περίπου 86 δισεκατομμύρια δολάρια μεταξύ τους σε μία μόνο συνεδρίαση συναλλαγών.
Αλλά εν μέσω του εορτασμού, έλειπε κάτι σημαντικό.
Τα δεδομένα!
Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα Φάσης 3 στην επιστημονικά αξιολογημένη βιβλιογραφία και τίποτα δεν έχει αναρτηθεί στο ClinicalTrials.gov.
Αντίθετα, όλος ο ενθουσιασμός βασίζεται σε ένα δελτίο τύπου της εταιρείας.
Η Moderna και η Merck δήλωσαν ότι η δοκιμή έδειξε «στατιστικά σημαντικές και κλινικά ουσιαστικές» βελτιώσεις στην πρόληψη της επανεμφάνισης και της εξάπλωσης του μελανώματος σε απομακρυσμένα όργανα. Όμως, οι εταιρείες δεν έχουν αποκαλύψει πόσοι ασθενείς παρουσίασαν υποτροπή, πόσο μεγάλο ήταν το απόλυτο όφελος, αν διέφερε ανάλογα με το στάδιο της νόσου ή πόσοι ασθενείς σταμάτησαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.
Το αποτέλεσμα μπορεί να αποδειχθεί εντυπωσιακό. Αλλά αυτή τη στιγμή, μας ζητείται να γιορτάσουμε μια «ανακάλυψη» που κανείς, εκτός των εταιρειών, δεν μπορεί να εξετάσει σωστά.
Δεν είναι το «εμβόλιο» που φαντάζονται οι περισσότεροι
Παρά το γεγονός ότι περιγράφεται ευρέως ως «εμβόλιο mRNA για τον καρκίνο», το intismeran της Moderna είναι μια πειραματική θεραπεία για άτομα που έχουν ήδη υποβληθεί σε χειρουργική αφαίρεση μελανώματος υψηλού κινδύνου. Παρόλο που μπορεί να μην έχουν ανιχνεύσιμο καρκίνο, τα μικροσκοπικά καρκινικά κύτταρα μπορούν να επιβιώσουν και αργότερα να προκαλέσουν την επανεμφάνιση της νόσου.
Το Intismeran κατασκευάζεται ειδικά για κάθε ασθενή.
Οι επιστήμονες συγκρίνουν το γενετικό υλικό από τον όγκο του ασθενούς με το φυσιολογικό DNA του για να εντοπίσουν μεταλλάξεις μοναδικές για τον καρκίνο. Αυτές οι μεταλλάξεις μπορούν να παράγουν νεοαντιγόνα – ξένες πρωτεΐνες που σηματοδοτούν τα καρκινικά κύτταρα στο ανοσοποιητικό σύστημα.
Στη συνέχεια, το συνθετικό mRNA προγραμματίζεται για να κωδικοποιεί επιλεγμένα νεοαντιγόνα. Μόλις εγχυθεί, δίνει εντολή στα κύτταρα να τα παράγουν, εκπαιδεύοντας τα Τ κύτταρα να αναγνωρίζουν και να επιτίθενται σε τυχόν εναπομείναντα καρκινικά κύτταρα που εμφανίζουν τα ίδια νεοαντιγόνα.
Ωστόσο, το intismeran δεν δοκιμάζεται μόνο του.
Χορηγείται παράλληλα με το Keytruda (pembrolizumab) της Merck, μια καθιερωμένη ανοσοθεραπεία για τον καρκίνο που μπλοκάρει το PD-1, μια οδό που μπορούν να εκμεταλλευτούν τα καρκινικά κύτταρα για να κρυφτούν από τα Τ κύτταρα του σώματος. Με απλά λόγια, το intismeran βοηθά τα Τ κύτταρα να αναγνωρίσουν τον καρκίνο, ενώ το Keytruda βοηθά να σταματήσει ο καρκίνος να κρυφτεί από αυτά.
Είναι ενδιαφέρον ότι το Keytruda από μόνο του μειώνει ήδη σημαντικά τον κίνδυνο υποτροπής του μελανώματος. Έτσι, το σημαντικό ερώτημα είναι πόσο πρόσθετο όφελος παρέχει το προϊόν mRNA της Moderna;
Αυτά τα μελανώματα παράγουν ήδη άφθονα νεοαντιγόνα. Θα βελτιώσει στην πραγματικότητα τα αποτελέσματα η οδηγία των κυττάρων να δημιουργούν περισσότερα αντίγραφα αυτών;
Τι δείχνουν τα δημοσιευμένα δεδομένα;
Μέχρι η Moderna και η Merck να δημοσιεύσουν τα αποτελέσματα της Φάσης 3, τα καλύτερα τυχαιοποιημένα στοιχεία προέρχονται από την πολύ μικρότερη κλινική δοκιμή Φάσης 2b KEYNOTE-942, που δημοσιεύτηκε στο The Lancet. Σε αυτήν συμμετείχαν 157 ασθενείς: 107 έλαβαν ιντισμεράνη συν Keytruda και 50 έλαβαν μόνο Keytruda.
Τα αποτελέσματα φάνηκαν ενθαρρυντικά.
Στους 18 μήνες, περίπου το 79% των ασθενών που έλαβαν τον συνδυασμό παρέμειναν ζωντανοί χωρίς να υποτροπιάσει το μελάνωμα, σε σύγκριση με το 62% που έλαβαν μόνο Keytruda — μια απόλυτη διαφορά 17 ποσοστιαίων μονάδων. Ωστόσο, σε όλη την περίοδο παρακολούθησης, η σύγκριση επιβίωσης χωρίς υποτροπή έχασε οριακά το συμβατικό όριο στατιστικής σημαντικότητας, με p=0,053.
Το αποτέλεσμα για τις απομακρυσμένες μεταστάσεις ήταν ισχυρότερο.
Στους 24 μήνες, περίπου το 92% των ασθενών που έλαβαν τον συνδυασμό παρέμειναν ζωντανοί χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις, σε σύγκριση με το 73% που έλαβαν μόνο Keytruda — μια απόλυτη διαφορά 19 ποσοστιαίων μονάδων. Η συνολική σύγκριση ήταν στατιστικά σημαντική, με p=0,013.
Σε μια πενταετή ανάλυση παρακολούθησης των ίδιων ασθενών που δημοσιεύθηκε πρόσφατα, η ομάδα του συνδυασμού διατήρησε ένα απόλυτο πλεονέκτημα 20 ποσοστιαίων μονάδων στην επιβίωση χωρίς υποτροπή.
Ωστόσο, η δοκιμή Φάσης 2 είχε αρκετούς περιορισμούς. Ήταν μικρή και διερευνητική. Οι περιορισμοί παραγωγής της εποχής COVID διατάραξαν επίσης την τυχαιοποίηση.
Οι ομάδες δεν ήταν επίσης τέλεια ισορροπημένες. Περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό είχαν υψηλό φορτίο μεταλλάξεων όγκου, το οποίο μπορεί να προκαλέσει καλύτερη ανταπόκριση στο Keytruda.
Οι ερευνητές πραγματοποίησαν αναλύσεις ευαισθησίας και προσαρμοστικότητας ανάλογα για να λάβουν υπόψη αυτά τα προβλήματα και έλαβαν γενικά παρόμοια αποτελέσματα. Αλλά οι στατιστικές προσαρμογές που έγιναν στη συνέχεια δεν είναι οι ίδιες με την καθαρή τυχαιοποίηση από την αρχή.
Η δοκιμή Φάσης 3 υποτίθεται ότι θα παρείχε την πιο οριστική απάντηση, γι’ αυτό ακριβώς πρέπει να δούμε αυτά τα δεδομένα.
Τι γίνεται με τις βλάβες;
Το δελτίο τύπου ανέφερε ότι «δεν υπήρχαν νέα σήματα ασφάλειας» στη δοκιμή Φάσης 3, αλλά χωρίς τους υποκείμενους αριθμούς, αυτό μας λέει πολύ λίγα.
Η δοκιμή Φάσης 2 έδειξε ότι η προσθήκη intismeran πρόσθεσε επίσης τοξικότητα.
Κάθε συμμετέχων που έλαβε τον συνδυασμό και συμπεριλήφθηκε στην ανάλυση ασφάλειας παρουσίασε τουλάχιστον ένα ανεπιθύμητο συμβάν που σχετίζεται με τη θεραπεία, σε σύγκριση με το 82% όσων έλαβαν μόνο Keytruda.
Ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονται με τη θεραπεία σταδίου 3 ή χειρότερα εμφανίστηκαν σε ποσοστό 25% έναντι 18%. Και το 15% σταμάτησε το intismeran λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.
Το ίδιο το Keytruda διακόπηκε επίσης συχνότερα όταν χορηγήθηκε με intismeran: 25% έναντι 18%.
Οι θεραπείες για τον καρκίνο συνήθως περιλαμβάνουν σοβαρούς συμβιβασμούς και πολλοί ασθενείς θα δεχόντουσαν εύλογα μεγαλύτερη τοξικότητα για μια σημαντική μείωση του κινδύνου υποτροπής του καρκίνου τους. Αλλά αυτός ο υπολογισμός εξαρτάται από τη γνώση του μεγέθους τόσο του οφέλους όσο και της βλάβης. Για τη δοκιμή Φάσης 3, δεν γνωρίζουμε προς το παρόν κανένα από τα δύο.
Βοηθά τους ανθρώπους να ζήσουν περισσότερο;
Υπάρχει ένα άλλο αναπάντητο ερώτημα που τείνει να εξαφανίζεται κάτω από τον ενθουσιασμό όσον αφορά την υποτροπή.
Παρατείνει πράγματι η προσθήκη intismeran τη ζωή των ασθενών;
Μετά από πέντε χρόνια παρακολούθησης στη δοκιμή Φάσης 2, επτά ασθενείς πέθαναν σε κάθε ομάδα. Επειδή η ομάδα συνδυασμού ήταν υπερδιπλάσια, η ανάλυση επιβίωσης αριθμητικά ευνοούσε το intismeran συν το Keytruda. Αλλά με μόνο 14 θανάτους, η εκτίμηση παρέμεινε εξαιρετικά αβέβαιη.
Η πρόληψη ή η καθυστέρηση της υποτροπής του μελανώματος είναι σαφώς ένα σημαντικό αποτέλεσμα, ιδιαίτερα εάν η υποτροπή σημαίνει μεταστατική νόσο και περαιτέρω θεραπεία.
Αλλά ακόμα δεν γνωρίζουμε αν η προσθήκη intismeran βοηθά τελικά τους ασθενείς να ζήσουν περισσότερο – και για τους ασθενείς, αυτό είναι το πιο σημαντικό αποτέλεσμα.
Επιστήμη ή μάρκετινγκ;
Μέσα σε λίγες ώρες από το δελτίο τύπου της εταιρείας, μια εξαιρετικά πειραματική εξατομικευμένη θεραπεία για τον καρκίνο παρουσιάστηκε ως απόδειξη ότι το «εμβόλιο mRNA για τον καρκίνο» είχε φτάσει. Ίσως τα δεδομένα Φάσης 3 να δικαιολογήσουν αυτόν τον ενθουσιασμό. Απλώς δεν γνωρίζουμε ακόμα.
Αν σύντομα προσκομίσουν δεδομένα από μια μεγάλη, καλά διεξαγόμενη τυχαιοποιημένη δοκιμή που να δείχνει ότι το intismeran μειώνει σημαντικά την υποτροπή του μελανώματος επιπλέον μιας ήδη αποτελεσματικής θεραπείας όπως το Keytruda, αυτό θα αποτελούσε πραγματική πρόοδο.
Αλλά πρέπει να γνωρίζουμε πόσο μεγάλο είναι αυτό το πρόσθετο όφελος, ποιες βλάβες συνεπάγεται, πόσοι ασθενείς διακόπτουν τη θεραπεία και, τελικά, αν τους βοηθά να ζήσουν περισσότερο.
Δεν θέλω να επεκταθώ στην πρόοδο.
Αλλά μέχρι η Moderna και η Merck να δημοσιεύσουν τα αποτελέσματα Φάσης 3, η «επανάσταση» τους για το μελάνωμα παραμένει ακριβώς αυτό που είναι – επιστήμη μέσω Δελτίων Τύπου.
