Για περισσότερες από δύο δεκαετίες, το Tamiflu αποτελεί ακρογωνιαίο λίθο του παγκόσμιου σχεδιασμού για πανδημίες.
Από την Maryanne Demasi, Ph.D./The Defender
Οι κυβερνήσεις ξόδεψαν δισεκατομμύρια για την αποθήκευση του, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) το ενέταξε στον Κατάλογο Βασικών Φαρμάκων του και οι γιατροί το συνταγογράφησαν συστηματικά σε σοβαρά ασθενείς με γρίπη με την υπόθεση ότι θα μπορούσε να αποτρέψει επιπλοκές και να σώσει ζωές.
Ωστόσο, μέχρι τώρα, καμία τυχαιοποιημένη δοκιμή δεν είχε συγκρίνει το Tamiflu με κανένα αντιιικό σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση.
Η διεθνής δοκιμή REMAP-CAP έχει πλέον θέσει σε δοκιμασία αυτή την υπόθεση – και δεν βρήκε κανένα όφελος.
Μεταξύ 442 ασθενών σε κρίσιμη κατάσταση με εργαστηριακά επιβεβαιωμένη γρίπη στους οποίους ανατέθηκε να λάβουν Tamiflu για πέντε ημέρες, 10 ημέρες ή καθόλου αντιιικό, τα αποτελέσματα ήταν σαφή.
Περίπου το 20% των ασθενών που έλαβαν Tamiflu είχαν πεθάνει έως τις 90 ημέρες, σε σύγκριση με περίπου 14% εκείνων που δεν έλαβαν αντιιικό.
Με άλλα λόγια, περισσότεροι ασθενείς πέθαναν όταν τους χορηγήθηκε το φάρμακο.
Οι συγγραφείς της δοκιμής κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το Tamiflu ήταν «αναποτελεσματικό και πολύ πιθανό να αυξήσει τη θνησιμότητα 90 ημερών» και ότι δεν θα πρέπει πλέον να χορηγείται συστηματικά σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση με εποχική γρίπη.
Τα νέα ευρήματα αποτελούν το τελευταίο κεφάλαιο στην ταραγμένη ιστορία του Tamiflu.
Η διαφημιστική εκστρατεία της άφιξής του
Το Tamiflu έφτασε στα τέλη της δεκαετίας του 1990 με μια συναρπαστική υπόσχεση. Το φάρμακο μπλόκαρε τη νευραμινιδάση, ένα ένζυμο που χρησιμοποιεί ο ιός για να εξαπλωθεί μέσω των μολυσμένων κυττάρων. Η λογική ήταν ότι αν το φάρμακο μπορούσε να επιβραδύνει τον ιό και να μειώσει τους πόνους, τον πυρετό και την κόπωση της γρίπης, ίσως θα μπορούσε επίσης να αποτρέψει σοβαρές επιπλοκές, νοσηλεία και θάνατο.
Ήταν μια εύκολη πώληση. Όπως τα αντιβιοτικά μπορούσαν να θεραπεύσουν βακτηριακές λοιμώξεις, τα αντιιικά φάρμακα υποσχέθηκαν να κάνουν το ίδιο και για τις ιογενείς λοιμώξεις.
Κατά τη διάρκεια της πανδημίας της γρίπης των χοίρων το 2009, αυτή η ελπίδα έγινε δημόσια πολιτική. Οι πωλήσεις του Tamiflu εκτοξεύτηκαν σε πάνω από 3 δισεκατομμύρια δολάρια και οι κυβερνήσεις συσσώρευσαν τεράστιες προμήθειες έκτακτης ανάγκης.
Μέχρι την εποχή που διερεύνησα το φάρμακο για ένα ντοκιμαντέρ του Australian Broadcasting Corporation (ABC) το 2015, μόνο η Αυστραλία είχε δαπανήσει περίπου 380 εκατομμύρια δολάρια για την αποθήκευση αντιιικών.
Οι κυβερνήσεις δεν ξόδευαν αυτά τα χρήματα για να μειώσουν μερικές ώρες από τα συμπτώματα της γρίπης κάποιου. Αγόραζαν ασφάλιση έναντι μιας πανδημίας που θα μπορούσε να κατακλύσει τα νοσοκομεία και να κοστίσει ζωές.
Υπήρχε όμως ένα πρόβλημα. Πολλά από τα στοιχεία που υποστήριζαν το Tamiflu παρέμεναν στα χέρια του κατασκευαστή του, της Roche, και δεν είχαν δημοσιευτεί ποτέ.
Ερευνητές από την Cochrane Collaboration ανακάλυψαν το πρόβλημα μετά τη δημοσίευσή της πρώτης τους ανάλυσης.
«Όταν κάναμε την αρχική ανάλυση, ήταν απλή. Απλώς εξετάσαμε τα δημοσιευμένα δεδομένα. Έδειξε ότι το φάρμακο μειώνει τις επιπλοκές και μειώνει επίσης τα συμπτώματα», μου είπε ο καθηγητής Chris Del Mar εκείνη την εποχή. Στη συνέχεια ανακάλυψαν ότι υπήρχαν δοκιμές που δεν είχαν δει.
«Όταν εξετάσαμε προσεκτικά τα δεδομένα, ανησυχήσαμε ότι μπορεί να υπήρξε κάποια επιλογή μεταξύ των δοκιμών που είχαν δημοσιευτεί και εκείνων που δεν είχαν δημοσιευτεί», είπε ο Del Mar. «Αναρωτιόμασταν πόσες δοκιμές δεν είχαν δημοσιευτεί ποτέ».
Ο Cochrane ζήτησε από τη Roche τα αδημοσίευτα δεδομένα, αλλά η εταιρεία αντιστάθηκε, λέγοντας ότι η αποκάλυψη θα ήταν άνευ προηγουμένου και επικαλέστηκε νομικά ζητήματα και θέματα απορρήτου των ασθενών.
Στη συνέχεια, ο Cochrane ένωσε τις δυνάμεις του με το BMJ, του οποίου η αρχισυντάκτρια εκείνη την εποχή, Dr. Fiona Godlee, βοήθησε στην καθοδήγηση μιας δημόσιας εκστρατείας που απαιτούσε πρόσβαση στα δεδομένα. Για την Godlee, το Tamiflu είχε γίνει μια «εμβληματική» υπόθεση.
Οι κυβερνήσεις είχαν ξοδέψει δισεκατομμύρια για την αποθήκευση του φαρμάκου, εκατομμύρια άνθρωποι το είχαν πάρει, και όμως, τα στοιχεία που χρειάζονταν για την ανεξάρτητη αξιολόγηση αυτών των αποφάσεων παρέμεναν σε μεγάλο βαθμό απρόσιτα.
«Δεν υπάρχουν μόνο 15 δοκιμές του Tamiflu, αλλά 123 δοκιμές του Tamiflu, εκ των οποίων οι 74 χρηματοδοτούνται εξ ολοκλήρου από τη Roche, ελέγχονται από τη Roche, η Roche έχει τα δεδομένα», δήλωσε η Godlee ενώπιον μιας κοινοβουλευτικής επιτροπής του Ηνωμένου Βασιλείου το 2013.
«Αρχίζεις να βλέπεις την τρέλα της κατάστασης, ότι έχουμε μια πολύ, πολύ μερική, ελλιπή, παραπλανητική εικόνα της αποτελεσματικότητας πολλών φαρμάκων».
Θεώρησε τις επιπτώσεις πολύ ευρύτερες από το Tamiflu.
«Νομίζω ότι είναι πολύ δύσκολο να εξηγήσω γιατί αυτή η συμπεριφορά της φαρμακευτικής βιομηχανίας στην απόκρυψη δεδομένων για πολλά χρόνια δεν θεωρείται παράβαση καθήκοντος», είπε. «Σε ένα επιστημονικό πείραμα, αν αποκρύπτεις δεδομένα, αυτό θεωρείται παράβαση καθήκοντος».
«Πρόκειται για την υγεία των ασθενών, τη δημόσια υγεία και πρέπει οπωσδήποτε να έχουμε όλα τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών που διεξάγονται σε μέλη του κοινού».
Αποκαλύπτονται ελλείποντα στοιχεία
Μετά από χρόνια πιέσεων, η Roche τελικά δημοσίευσε το υποκείμενο υλικό. Όταν ο Cochrane επανεκτίμησε την πληρέστερη βάση στοιχείων, η εικόνα άλλαξε σημαντικά. Η ενημερωμένη ανάλυση του Cochrane διαπίστωσε ότι το Tamiflu μείωσε τα συμπτώματα κατά λιγότερο από μία ημέρα, αλλά δεν μείωσε τις νοσηλείες, ενώ τα στοιχεία για σοβαρές επιπλοκές της γρίπης ήταν αναξιόπιστα.
Ο Del Mar το έθεσε απλά: «Ίσως αυτό το φάρμακο να είναι στην πραγματικότητα απλώς ένα είδος ακριβής ασπιρίνης. Απλώς σε κάνει να νιώθεις καλύτερα».
Μέχρι τότε, ωστόσο, το Tamiflu ήταν βαθιά ριζωμένο στην ιατρική και την πολιτική δημόσιας υγείας.
Το «ανήθικο» επιχείρημα
Μέχρι το 2015, οι ειδικοί της γρίπης υποστήριζαν ότι θα ήταν ανήθικο να τυχαιοποιηθούν οι σοβαρά άρρωστοι ασθενείς με εικονικό φάρμακο, επειδή οι αναστολείς νευραμινιδάσης είχαν ήδη γίνει αποδεκτή θεραπεία. Η Godlee είδε αμέσως το ελάττωμα σε αυτή τη συλλογιστική.
«Ουσιαστικά, αυτό που έχετε είναι εμπιστοσύνη σε ένα φάρμακο που έχει δημιουργηθεί με βάση μεροληπτικές, επιλεγμένες πληροφορίες», μου είπε. «Και ως αποτέλεσμα αυτής της λεγόμενης εμπιστοσύνης στο φάρμακο, ξαφνικά βρισκόμαστε ανίκανοι να το δοκιμάσουμε σε πραγματικές συνθήκες έναντι του εικονικού φαρμάκου».
Το συμπέρασμά της ήταν ωμό: «Αυτή είναι μια ψευδής πίστη στο φάρμακο που μας εμποδίζει να λάβουμε πραγματικά καλά στοιχεία για το αν αυτό το φάρμακο λειτουργεί ή όχι», ανέφερε η Godlee.
Περισσότερο από μια δεκαετία αργότερα, οι ερευνητές του REMAP-CAP αντιμετώπισαν το ίδιο πρόβλημα.
Ορισμένα συμμετέχοντα νοσοκομεία αρνήθηκαν να τυχαιοποιήσουν τους ασθενείς σε μια ομάδα «χωρίς αντιιικό» επειδή οι κλινικοί γιατροί θεώρησαν ανήθικο να μην χορηγήσουν Tamiflu.
Αλλά όταν τελικά διεξήχθη η δοκιμή και έγινε η σύγκριση, η ομάδα χωρίς αντιιικό είχε τη χαμηλότερη θνησιμότητα.
Αυτό το εύρημα έρχεται σε αντίθεση με χρόνια παρατηρητικών μελετών που συνέδεαν το Tamiflu με καλύτερη επιβίωση μεταξύ των νοσηλευόμενων ασθενών με γρίπη.
Οι ερευνητές του REMAP-CAP λένε ότι αυτές οι προηγούμενες μελέτες μπορεί να έχουν επηρεαστεί από διαφορές μεταξύ των ασθενών που οι ερευνητές δεν μπορούσαν να εξηγήσουν πλήρως.
Και μετά ήρθε η COVID
Κατά τη διάρκεια της COVID-19, τα αντιιικά φάρμακα εμφανίστηκαν ξανά εν μέσω επείγοντος, πολιτικής πίεσης και τεράστιας ζήτησης για θεραπείες. Η ρεμδεσιβίρη χαιρετίστηκε ως σημαντική ανακάλυψη, αφού τα πρώτα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι νοσηλευόμενοι ασθενείς ανάρρωσαν ταχύτερα.
Οι κυβερνήσεις έσπευσαν να εξασφαλίσουν προμήθειες, αλλά η πολύ μεγαλύτερη δοκιμή SOLIDARITY του ΠΟΥ αργότερα διαπίστωσε μικρή ή καθόλου επίδραση στη θνησιμότητα, την έναρξη μηχανικής υποστήριξης της αναπνοής ή τη διάρκεια της νοσηλείας.
Στη συνέχεια ήρθε η μολουπιραβίρη.
Το 2021, η Merck ανακοίνωσε ότι το νέο της χάπι κατά της COVID-19 είχε μειώσει τη νοσηλεία ή τον θάνατο κατά 50% σε μια ενδιάμεση ανάλυση. Η Αυστραλία παρήγγειλε γρήγορα 300.000 δόσεις και η κυβέρνηση των ΗΠΑ αγόρασε 1,7 εκατομμύρια.
Όταν έφτασε η ολοκληρωμένη δοκιμή, το φαινομενικό όφελος είχε συρρικνωθεί σημαντικά. Αργότερα, η πολύ μεγαλύτερη δοκιμή PANORAMIC δεν διαπίστωσε μείωση στη νοσηλεία ή τον θάνατο μεταξύ των εμβολιασμένων ενηλίκων υψηλού κινδύνου.
Το Paxlovid της Pfizer είχε αρχικά ισχυρότερα δεδομένα, μειώνοντας σημαντικά τη νοσηλεία ή τον θάνατο σε μη εμβολιασμένους ενήλικες υψηλού κινδύνου.
Ωστόσο, η απόδειξη του ίδιου οφέλους σε εμβολιασμένους πληθυσμούς αποδείχθηκε πολύ πιο δύσκολη, καθώς δύο πρόσφατες τυχαιοποιημένες δοκιμές δεν διαπίστωσαν μείωση της νοσηλείας ή του θανάτου σε αυτούς τους πληθυσμούς.
Μαθήματα από το Tamiflu
Η ιστορία του Tamiflu αφορά τελικά τι συμβαίνει όταν η εμπιστοσύνη υπερισχύει των αποδεικτικών στοιχείων.
Το φάρμακο είχε έναν εύλογο μηχανισμό. Οι επιλεκτικά δημοσιευμένες δοκιμές ήταν ενθαρρυντικές. Οι κυβερνήσεις ξόδεψαν δισεκατομμύρια για να το αποθηκεύσουν. Οι αρχές δημόσιας υγείας το αγκάλιασαν. Οι γιατροί άρχισαν να το θεωρούν ως τυπική θεραπεία.
Αλλά η πρόσβαση στα αδημοσίευτα στοιχεία έδειξε ότι τα οφέλη του ήταν πολύ πιο μέτρια και αβέβαια από ό,τι πίστευαν αρχικά.
Μέχρι εκείνο το σημείο, όμως, η εμπιστοσύνη στο Tamiflu είχε τόσο βαθιά ριζωθεί που η απόκρυψή του από ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση θεωρήθηκε «ανήθικη».
Αυτό είναι ίσως το πιο αξιοσημείωτο μέρος της ιστορίας του Tamiflu. Το Tamiflu δεν είχε ποτέ δοκιμαστεί σωστά, ωστόσο οι γιατροί είχαν πειστεί τόσο πολύ ότι λειτουργούσε που η δοκιμή του σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση θεωρήθηκε ανήθικη.
Η Godlee το αποκάλεσε «ψευδή πίστη» πριν από μια δεκαετία.
Τώρα, πάνω από 20 χρόνια αφότου το Tamiflu εισήλθε στην καθημερινή πρακτική, οι ερευνητές πραγματοποίησαν επιτέλους την τυχαιοποιημένη δοκιμή που θα έπρεπε να είχε προηγηθεί της χρήσης του σε ασθενείς με κρίσιμη κατάσταση γρίπης.
Και όχι μόνο δεν βρήκαν κανένα όφελος — περισσότεροι ασθενείς πέθαναν με το Tamiflu παρά χωρίς αυτό. Οι πανδημίες θα δημιουργούν πάντα πίεση για γρήγορη δράση και οι κυβερνήσεις δεν μπορούν να περιμένουν τέλεια στοιχεία πριν λάβουν κάθε απόφαση.
Ωστόσο, η δαπάνη δισεκατομμυρίων σε φάρμακα και η χορήγησή τους σε εκατομμύρια ανθρώπους θα πρέπει να συνοδεύεται από την υποχρέωση να διαπιστωθεί εάν αυτά πράγματι παρέχουν τα οφέλη που ισχυρίζονται.
Με το Tamiflu, αυτό το ερώτημα έμεινε αναπάντητο για δεκαετίες. Δεν θα πρέπει να χρειαστεί άλλη μια πανδημία για να πάρουμε το ίδιο μάθημα.
Το άρθρο δημοσιεύτηκε αρχικά στη σελίδα MD Reports Substack της Maryanne Demasi.
